Geri Dönüşümlü Elektroporasyon

Geri dönüşümlü elektroporasyon, hücre zarlarına milisaniyelik elektrik akımları göndererek zarda geçici gözenekler açan ve kanser ilaçlarının doğrudan hücre içine girmesini sağlayan minimal invaziv bir ablasyon tekniğidir.

Klinik onkolojide elektrokemoterapi olarak bilinen bu yöntem sistemik yan etkileri en aza indirerek sadece tümörlü dokuyu hedef alır. Damar anomalilerinde ise elektroskleroterapi adıyla kullanılarak sorunlu damar yumaklarını kalıcı şekilde kurutur.

Girişimsel radyoloji uzmanları tarafından ileri görüntüleme cihazları eşliğinde uygulanan bu işlem cerrahi kesi gerektirmeyen ameliyatsız bir alternatif sunar. Etraftaki sağlıklı organ dokusu korunarak oldukça yüksek lokal tedavi başarısı elde edilir.

Klasik tedavilere dirençli kanser vakalarında ve zorlu damar malformasyonlarında hastaların yaşam kalitesini artıran yenilikçi bir tıbbi çözümdür. İşlem sonrası iyileşme süreci son derece hızlı ve konforlu ilerler.

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Nedir ve Hücrelerde Nasıl Çalışır?

İnsan vücudundaki hücrelerin her biri, içindeki yaşamsal faaliyetleri koruyan ve dışarıdan gelebilecek maddelerin girişini denetleyen bir hücre zarı ile çevrilidir. Bu zarı, oldukça sıkı korunan ve sadece belirli maddelerin geçişine izin veren bir güvenlik duvarına benzetebiliriz. Kanserle mücadelede kullanılan pek çok güçlü ilaç, moleküler yapıları oldukça büyük olduğu için bu güvenlik duvarını aşıp hücrenin merkezine ulaşmakta güçlük çeker. Geri dönüşümlü elektroporasyon teknolojisinin çalışma prensibi, işte bu zorluğu aşmaya dayanır. Tedavi edilecek bölgeye dışarıdan, saniyenin binde biri kadar kısa sürelerde çok hafif elektriksel uyarılar gönderilir.

Bu elektriksel alan tümörlü dokuya ulaştığında, hücre zarının yapısında gözle görülemeyecek kadar küçük boşluklar, yani nano ölçekli gözenekler açılmaya başlar. Hücre zarının geçirgenliğinin artırıldığı bu sürece elektropermeabilizasyon adı verilir. Buradaki en kritik nokta, bu işlemin hücre zarında kalıcı bir parçalanmaya yol açmamasıdır. Elektriksel uyarım sona erdiği an, hücre zarı saniyeler içinde eski haline dönmeye çalışır ve açılan bu mikroskobik kapılar büyük oranda tekrar kapanır. Bu kısa süreli açılıp kapanma anı, kanserle savaşan ilaçların doğrudan hedefe gönderilmesi için oldukça değerli bir zaman aralığı yaratır.

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon İlaçların Etkisini Nasıl Artırır?

Bu tedavi yaklaşımının asıl gücü, sadece elektrik akımının tümöre verilmesinden ziyade, kanser ilaçlarının hücre içindeki etkinliğini artırma potansiyelinde yatar. Kanser hücrelerini baskılamakta oldukça yetenekli olan ancak boyutları nedeniyle hücre zarından içeri girmekte zorlanan ilaçlar, işlem sırasında düşük dozlarda hastaya verilir. Normal koşullarda bu ilaçlar tümörün etrafında dolaşarak sadece kısıtlı bir etki gösterebilirken, elektroporasyon uygulandığında durum değişir.

Elektrik akımı hücre zarında geçici gözenekleri açtığı o kısacık anda, çevrede bekleyen ilaç molekülleri bu kapılardan hücrenin içine doğru sızar. Gözenekler hızla kapandığında ise ilaç artık kanser hücresinin tam kalbine hapsolmuş durumdadır. Hücre içine bu yolla giren ilaç molekülleri, hücrenin çoğalmasını sağlayan DNA yapısına müdahale ederek onun kendi kendini imha etme sürecine girmesine yardımcı olur. İlacın hücre içinde hapsedilmesi, çok daha düşük dozlarda bile tatmin edici sonuçlar alınabilmesine olanak tanır.

Bu süreçte kullanılan başlıca ilaçlar şunlardır:

• Bleomisin
• Sisplatin

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Tedavisinin Bağışıklık Sistemine Etkileri Nelerdir?

Bu tedavi yöntemi sadece ilacı kanser hücresinin içine ulaştırmakla kalmaz, aynı zamanda vücudun kendi savunma mekanizmalarını da tümöre karşı harekete geçirmeye çabalar. İşlem sırasında dokuya uygulanan elektriksel akım, tümörü besleyen mikroskobik kılcal damarlarda anlık bir büzülmeye neden olur. Bu duruma vasküler kilit adı verilir. Damarların geçici olarak kapanması, tümör içine zerk edilen ilacın kan yoluyla vücudun diğer bölgelerine kaçmasını engellemeye yardımcı olur. Hedef bölgede hapsolan ilaç, orada daha uzun süre kalarak görevini yerine getirir. Ayrıca kan akışının kısa süreliğine durması, tümörün oksijen ve besin desteğini azaltarak zayıflamasına zemin hazırlar.

Tümör hücreleri bu etkiler sonucunda canlılıklarını yitirmeye başladıkça, içlerinde sakladıkları bazı yapısal proteinleri dışarıya salarlar. Vücudumuzun savunma askerleri olan bağışıklık hücreleri, normal şartlarda gizlenmeyi başaran kanser hücrelerini bu açığa çıkan proteinler sayesinde daha kolay fark edebilir. Bu da bölgesel olarak uygulanan bir işlemin, vücudun genel bağışıklık sistemini kansere karşı daha duyarlı hale getirmesine destek olabileceği anlamına gelir.

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Öncesinde Hastaları Nasıl Bir Hazırlık Süreci Bekliyor?

Geri dönüşümlü elektroporasyon uygulamasının başarısında en önemli adımlardan biri, işlem öncesinde yapılan detaylı görüntüleme ve planlama aşamasıdır. Hastanın genel durumu değerlendirilirken hedef tümörün konumu, çapı, şekli ve çevresindeki hayati organlarla olan ilişkisi oldukça titiz bir şekilde incelenir. Bu inceleme rastgele yapılmaz, teknolojik altyapının sağladığı imkanlardan sonuna kadar faydalanılır.

İşlem öncesinde lezyonun tam bir dijital haritasının çıkarılması hedeflenir. Bu haritalandırma sayesinde, işlem sırasında kullanılacak olan elektrot adı verilen ince iğnelerin cildin neresinden gireceği, hangi açıyla ilerletileceği ve ne kadar derine ineceği belirlenir. Bu planlama, elektriksel alanın sadece tümörlü dokuyu kapsamasını ve hemen yanındaki sağlıklı sinirlerin veya büyük damarların etkilenmemesini sağlamak için yapılır.

Hazırlık aşamasında başvurulan başlıca tıbbi görüntüleme yöntemleri şunlardır:

• Manyetik rezonans
• Bilgisayarlı tomografi
• Ultrasonografi

Girişimsel Radyoloji Ünitesinde Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Nasıl Uygulanıyor?

Tedavi süreci, genellikle hastanelerin ileri teknoloji görüntüleme cihazlarıyla donatılmış girişimsel radyoloji ünitelerinde gerçekleştirilir. İşlem öncesinde, müdahale edilecek bölgenin konumuna ve işlemin genişliğine göre hastanın konforunu sağlamak amacıyla uygun anestezi yöntemi seçilir. Bu sadece işlem yapılacak bölgenin uyuşturulması olabileceği gibi, hastanın hafif bir uyku haline alınması veya nadiren tam uyutulması şeklinde de olabilir.

Anestezi sağlandıktan sonra, tedavi için planlanan dozajdaki ilaç hastaya damar yoluyla veya doğrudan lezyonun içine uygulanır. İlacın dokudaki yoğunluğunun en uygun olduğu an beklenir. Daha sonra hekim, anlık görüntü veren cihazların ekranına bakarak, tıpkı bir navigasyon sistemi kullanır gibi özel tasarım iğneleri cilt üzerinden tümörün tam içine yerleştirir. İğnelerin doğru konumda olduğu ekrandan doğrulandıktan sonra cihaza bağlı jeneratörden sadece mikrosaniyeler süren hesaplanmış elektrik darbeleri gönderilir.

İşlem sırasında kullanılan temel görüntüleme kılavuzları şunlardır:

• Floroskopi
• Ultrason
• Tomografi

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Hangi Hastalıklarda Tercih Edilen Bir Yöntemdir?

Teknolojinin tıp alanındaki ilerlemesiyle birlikte bu yöntemin uygulama alanı da oldukça genişlemiştir. Özellikle klasik tedavilere yeterli yanıtı vermeyen, daha önce ameliyat edilmesine rağmen hastalığın tekrarladığı durumlarda veya cerrahi müdahalenin hastada ciddi işlev kayıpları yaratma riskinin bulunduğu vakalarda önemli bir alternatif haline gelmiştir. Hastanın mevcut sağlık durumunun büyük bir ameliyatı kaldıramayacağı senaryolarda sıklıkla gündeme gelir.

Cilt yüzeyine yakın bölgelerde görülen inatçı tümörlerde, özellikle de yüz veya boyun gibi estetik kaygıların yüksek olduğu bölgelerde ameliyatsız bir seçenek sunması nedeniyle tercih edilir. Benzer şekilde daha önce radyoterapi almış ancak kitlenin yeniden ortaya çıktığı durumlarda dokunun artık yeni bir ışın tedavisini kaldıramayacağı zamanlarda devreye girebilir. Ayrıca karaciğer gibi derin iç organlarda yer alan tümörlerde de uygulanabilirliği bulunmaktadır.

Bu yöntemin sıklıkla değerlendirildiği başlıca durumlar şunlardır:

• Kutanöz tümörler
• Malign melanom metastazları
• Karaciğer kitleleri
• Baş ve boyun nüksleri
• Kemik metastazları
• Yumuşak doku sarkomları
• Damarsal anomaliler (Vasküler malformasyonlar: Hemanjiom, lenfanjiom, AVM…)

Vasküler Malformasyonlarda Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Nasıl Fayda Sağlar?

Geri dönüşümlü elektroporasyon teknolojisi yalnızca onkolojik tedavilerle sınırlı kalmayıp, doğuştan gelen karmaşık damar anomalilerinin tedavisinde de kullanılmaya başlanmıştır. Vasküler malformasyon olarak adlandırılan bu durumlar damarların normalden farklı ve anormal bir şekilde gelişerek yumaklar oluşturmasıdır. Geleneksel damar kurutucu ilaç tedavilerinin (skleroterapi) yetersiz kaldığı durumlarda bu yeni yöntem devreye girerek tedavi şansını artırmaya yardımcı olabilir.

Elektroskleroterapi adı verilen bu uygulamada, hastalıklı damar yumağının içine düşük dozda ilaç verilir ve eş zamanlı olarak ultrason rehberliğinde bölgeye elektriksel uyarılar gönderilir. Elektrik akımı, anormal damar duvarını oluşturan hücrelerin gözeneklerini açarak ilacın yalnızca bu hastalıklı hücrelere girmesini kolaylaştırır. Böylelikle hedeflenen damar yumağı yavaşça büzüşüp kururken, çevredeki sağlam dokuların ilaca maruz kalmasının büyük oranda önüne geçilmiş olur. Kozmetik ve fonksiyonel açıdan oldukça tatmin edici sonuçlar alınabilmektedir.

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon ile Isı Kullanan Diğer Yöntemlerin Farkları Nelerdir?

Modern tıpta kitleleri tedavi etmek için kullanılan pek çok ablasyon (yok etme) yöntemi bulunur. Bunların arasında radyofrekans ablasyon veya mikrodalga ablasyon gibi ısı enerjisine dayalı sistemler oldukça yaygındır. Bu yöntemler temel olarak dokuyu yüksek derecelerde ısıtarak proteinlerin yapısını bozar ve hücreleri yakarak yok etmeyi hedefler. Oldukça etkili olmalarına rağmen, ısıya dayalı olmalarının getirdiği bazı fiziksel dezavantajlar da söz konusudur.

Örneğin tedavi edilecek kitle ana bir kan damarının tam bitişiğinde yer alıyorsa, damarın içinden hızla akan kan, ısınan bölgedeki ısıyı alıp uzaklaştıran bir soğutucu görevi görür. Buna tıpta ısı emici etki adı verilir. Bu durum tümörün damara yakın kısmının yeterince ısınamamasına ve canlı kalmasına neden olabilir. Isıyı daha da artırmak ise damar duvarına zarar verebilir. Geri dönüşümlü elektroporasyon ise temelde ısı değişimine dayanmayan bir biyofizik mekanizması kullanır. İşlem sırasında dokuda kayda değer bir ısınma veya donma yaşanmaz. Bu nedenle kan akımının soğutucu etkisinden bağımsız olarak damar duvarına zarar vermeden lezyonun tedavi edilmesine imkan tanıyabilir.

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Sağlıklı Dokuları Nasıl Korur?

Kitlelere müdahale edilirken çevredeki sağlıklı dokuların ne ölçüde etkileneceği, hastaların en çok merak ettiği konulardan biridir. Canlı hücreler, doğaları gereği elektrik akımına karşı hassasiyet gösterir ve belirli voltajlarda zarlarındaki gözenekler açılır. Ancak insan bedenini ve organları bir arada tutan yapılar yalnızca hücrelerden oluşmaz. Damarların esnekliğini sağlayan, sinirleri bir kılıf gibi saran ve organlara şeklini veren yapıtaşı proteinleri ve bağ dokuları vardır.

Bu tedavi yöntemi, büyük oranda sadece hücre zarları üzerinde etkili olacak şekilde tasarlanmıştır. Akım verildiğinde hücre zarları açılır ve ilaç içeri girer, ancak bu hücreleri bir arada tutan iskelet yapı elektriksel uyarılardan genellikle ciddi bir hasar görmekten korunur. Bu durumu bir evin içindeki eşyaların boşaltılıp ana taşıyıcı kolonlarının sağlam bırakılmasına benzetebiliriz. Yapı iskeleti yerinde kaldığı için, zamanla vücudun kendi onarım hücreleri bu bölgeye göç ederek iyileşme sürecini başlatabilir.

Tedavi sırasında bütünlüğünü genellikle koruyan temel yapılar şunlardır:

• Kollajen lifler
• Elastin dokusu
• Kan damarı çeperleri
• Sinir kılıfları
• Safra yolları duvarları

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Kemoterapinin Bilinen Yan Etkilerini Neden Göstermez?

Geleneksel sistemik kemoterapi uygulamalarında ilaçlar kan damarı yoluyla verilir ve tüm vücudu dolaşır. Amacı kanser hücrelerini bulup yok etmek olsa da vücutta hızlı çoğalan sağlıklı hücrelere de etki etme eğilimindedir. Bu yüzden pek çok hastanın bildiği saç dökülmesi, aşırı halsizlik veya mide problemleri gibi süreçler yaşanabilir. Geri dönüşümlü elektroporasyonun bu yan etkilerden ayrışmasının çok temel nedenleri vardır.

Öncelikle, bu işlemde kullanılan ilaç dozu, standart kemoterapi seanslarında kullanılan miktarlara kıyasla oldukça düşüktür. İkinci ve en önemli neden ise, ilacın vücutta serbestçe dolaşsa bile sağlıklı hücrelerin içine kolayca giremeyecek bir yapıda olmasıdır. İlaç sadece hekimin elektrik akımı uyguladığı bölgedeki hücrelerin gözeneklerinden içeri girebilir. Dolayısıyla sağlıklı organlara ulaşsa da zardan geçemediği için onlara zarar verme potansiyeli çok düşüktür.

Bu sayede hastalarda görülme ihtimali azalan başlıca yan etkiler şunlardır:

• Saç kaybı
• Şiddetli bulantı
• Bağışıklık baskılanması
• Trombosit düşüklüğü

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon Sonrası İyileşme Sürecinde Hastaları Neler Bekliyor?

Kapalı bir yöntemle ve çoğunlukla sadece cilt üzerinden iğne girişleriyle yapılması, bu tedavinin ardından gelen iyileşme sürecini geleneksel ameliyatlara göre belirgin bir şekilde rahatlatır. İşlem sırasında büyük cerrahi kesiler yapılmadığı için, geniş yaraların iyileşmesini beklemek veya uzun süre hastanede yatmak gibi zorunluluklar büyük ölçüde ortadan kalkar. Çoğu hasta, uygulanan anestezinin etkisinin geçmesi için sadece birkaç saatlik bir gözlem altında tutulur.

İşlem sonrasında yaşanabilecek rahatsızlıklar genellikle iğnelerin girdiği yerlerde hafif bir hassasiyet veya reçeteli ağrı kesicilerle yönetilebilen bölgesel ağrılar şeklinde olabilir. Organların anatomik yapısı korunduğu için hastalar çoğunlukla aynı gün ya da ertesi gün taburcu edilerek günlük yaşamlarına dönebilirler. Ayrıca bu yöntemin bir diğer avantajı da dokuda kalıcı bir skar (yara) dokusu oluşturmaması sayesinde ihtiyaç duyulursa aynı bölgeye tekrar tekrar uygulanabilmesidir.

İyileşme sürecini destekleyen temel unsurlar şunlardır:

• Cerrahi kesi olmaması
• Kısa hastanede yatış süresi
• Lokal anestezi imkanı
• Dokularda skar oluşmaması

Geri Dönüşümlü Elektroporasyon İçin Neden Bir Girişimsel Radyoloji Uzmanına Danışılmalıdır?

Bu tedavi yönteminin hasta üzerinde başarılı bir şekilde planlanması ve uygulanması, cihazın çalıştırılmasından çok daha fazlasını, oldukça derin bir anatomik bilgi ve görüntüleme teknolojilerine hakimiyet gerektirir. Vücudun derinliklerine gizlenmiş, çevresi hayati damarlar veya sinir ağlarıyla sarılmış bir tümöre ameliyatsız yollardan ulaşmak, tıp eğitiminde bu alana özel olarak odaklanmış girişimsel radyoloji uzmanlarının temel uğraş alanıdır.

Girişimsel radyologlar, insan bedeninin içini radyolojik cihazlar aracılığıyla şeffaf bir harita gibi okuyarak, o harita üzerinde iğnelerle milimetrik düzeyde yollarını bulurlar. Daha önce pek çok tedavi görmüş, standart yöntemlerden yorulmuş veya cerrahi masasına yatması riskli bulunan hastalar için bu uzmanların değerlendirmesi yeni kapılar aralayabilir. Onkoloji konseylerinde hastanın durumunun multidisipliner olarak incelenmesi ve bu tür minimal invaziv tedavi alternatiflerinin gözden geçirilmesi, hasta konforunu ve tedaviye uyumu artırma açısından son derece kıymetli bir adımdır.

Girişimsel radyoloji uzmanlarının süreçteki temel görevleri şunlardır:

• Görüntüleme rehberliğinde iğne yönlendirmesi
• Riskli anatomik bölgelerin haritalanması
• Minimal invaziv işlem planlaması
• İşlem sonrası radyolojik takip değerlendirmesi

Prof. Dr. Özgür KILIÇKESMEZ

Prof. Dr. Özgür Kılıçkesmez, minimal invaziv damar içi tedavilere odaklanan, Türkiye’nin önde gelen girişimsel radyoloji ve nöroradyoloji uzmanlarından biridir. Anevrizma ve inme tedavileri, embolizasyon işlemleri, tiroid ve paratiroid hastalıklarının ameliyatsız tedavileri, girişimsel onkoloji ve periferik damar girişimleri başlıca uzmanlık alanları arasındadır. Halen İstanbul Memorial Göztepe Hastanesi Girişimsel Radyoloji ve Nöroradyoloji Bölümü Sorumlusu olarak görev yapmaktadır.

1997 yılında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nden mezun olan Prof. Dr. Kılıçkesmez, 2012–2013 yıllarında Londra Guy’s & St Thomas’ ve King’s College Hospital’da “Clinical Fellow” olarak girişimsel radyoloji ve onkoloji alanında ileri eğitim almıştır. 2020 yılında profesör unvanını almış, aynı yıl SBÜ Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Girişimsel Radyoloji Kurucu Hekimi olmuştur. Ayrıca EBIR (European Board of Interventional Radiology) sertifikasına sahiptir.

Prof. Dr. Kılıçkesmez’in 94 uluslararası, 40 ulusal makalesi ve 2500’ün üzerinde atıfı bulunmaktadır. American Journal of Roentgenology (AJR) ve Diagnostic & Interventional Radiology gibi prestijli dergilerde hakemlik yapmaktadır. Klinik ve akademik deneyimiyle inme tedavisi, beyin anevrizması, embolizasyon, tümör ablasyonu ve tiroid/paratiroid hastalıklarının minimal invaziv tedavileri konularında ulusal ve uluslararası alanda referans gösterilen bir isimdir.